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藥物發現中的氘：氘化的原理和優勢（氘代試劑氘代藥物）

發布日期：2023-08-02 來源：氘代試劑氘氣

藥物發現中的氘：氘化的原理和優勢

用重同位素氘取代氫原子需要向分子添加一個中子。盡管這是一個微妙的變化，但這種結構修飾，稱為氘化，可能會改善藥物的藥代動力學和/或毒性特征，與非氘代對應物相比，有可能轉化為療效和安全性的提高。

最初，開發這一潛力的努力方向主要通過“氘開關”方法開發上市藥物的氘代類似物，例如氘丁苯那嗪，它成為2017年第一個獲得FDA批準的氘代藥物。在過去的幾年中，重點已轉移到在新藥發現中的應用氘代，FDA于2022年批準了開創性的從頭氘代藥物deucravacitinib。在本綜述中，我們重點介紹了藥物發現和開發中氘化領域的關鍵里程碑，強調了最近具有指導意義的藥物化學計劃，并討論了藥物開發人員的機遇和障礙，以及仍有待解決的問題。

藥物化學家使用多種方法來優化小分子化合物在藥物發現和開發中的功效和安全性。其中包括生物等位素，即一個子結構被另一個亞結構取代，以改善原始化合物的一個或多個性質，同時保留其生物活性.例如，用氘代替氫 - 可以說是最小的化學變化 - 可以對各種藥物特性產生重大影響。氘的摻入最初被認為只是增加化合物的代謝穩定性，但很明顯，這種修飾的效果可以遠遠超出簡單的藥代動力學（PK）改進，對藥物療效和安全性產生重大影響。

氘在藥物化合物中的摻入始于 1960 年代初，當時有兩項獨立的研究2-酪胺和?d3-嗎啡發表，但在隨后的幾年中，只有少數研究跟進了這一主題。然而，在過去的二十年中，氘代越來越多地用于潛在地改善上市藥物的PK特征 - 這種方法稱為“氘開關”，類似于術語手性開關.這一戰略吸引了商業興趣，少數公司以氘為核心技術，并在該領域進行了幾項許可協議、并購。這些投資導致了第一種氘代藥物deuttetrabenazine的開發，該藥物于2017年獲得FDA批準。與未定脫丁苯那嗪相比，這種氘代類似物顯示出遠優于其的PK特征，未定脫丁苯那嗪是一種囊泡單胺轉運蛋白2抑制劑，于2008年批準用于治療與亨廷頓病相關的舞蹈病，這允許顯著減少劑量和給藥頻率。

氘丁苯那嗪的開創性經驗為其他氘開關鋪平了道路。

2021年，多激酶抑制劑索拉非尼上的氘開關結果多納非尼在中國獲批用于不可切除肝細胞癌，目前正在開發用于治療各種癌癥.特別是，在臨床研究中與索拉非尼相比，多納非尼具有更好的PK特性，更高的療效和更少的不良反應。

同年，口服瑞德西韋衍生物VV116獲批用于烏茲別克斯坦2019年冠狀病毒?。–OVID-19）患者的緊急治療.在這種情況下，氘摻入結合前藥設計允許開發具有與瑞德西韋相同作用機制的口服生物可利用抗病毒劑。

總體而言，臨床研究中至少存在15種化合物，強調了潛在的氘開關方法的臨床相關性。而且，氘的使用最近已經擴大到已經上市的藥物的改進之外，成為藥物發現過程中不可或缺的一部分，其中它通常在早期階段用于克服PK缺陷。Deucravacitinib是一種變構酪氨酸激酶2（TYK2）抑制劑，于2022年2月批準用于銀屑病，是FDA批準的新型氘代藥物的第一個例子。在這里，氘摻入避免了非選擇性代謝物的形成，并保留了TYK母體藥物相對于屬于Janus激酶（JAK）家族的其他酶的精妙特異性9.目前，四種新型氘代化合物正在臨床研究中：BMS-986322和BMS-986202。10），地克拉替尼的隨訪候選人;脫氫提班特，一種用于遺傳性血管性水腫發作的緩激肽 B2 受體拮抗劑11;VX-984，一種用于腫瘤學放射增敏的DNA-蛋白激酶抑制劑12.

在本綜述中，我們首先簡要介紹了氘的特性及其在藥物開發中的應用原理。然后，我們詳細闡述了氘對生物活性分子的不同影響。鑒于氘在藥物發現中的使用已經在其他地方進行了審查，并且全面的示例目錄超出了本研究的范圍，我們專注于最具啟發性的示例，這些示例展示了氘在藥物研發（R&D）中的多方面潛力，主要分析了2020年至2022年間發表的主要同行評審研究。我們通過報告市場上或管道中的氘開關和從頭氘代化合物的成功例子，進一步強調了該領域取得的進展。

最后，我們分享了我們對藥物開發商在將氘代藥物從體外環境轉化為市場時所面臨的挑戰的看法。

氘和藥物氘化的基本原理

氫是宇宙中最豐富的元素，有三種天然存在的同位素：氕（1H，以下簡稱H，具有一個質子和一個電子，豐度為99.9844%），氘（2H，以下簡稱D，帶有添加的中子，豐度為0.0156%）和氚（3H，以下簡稱T，帶有兩個添加的中子，以痕量形式存在）（圖）。1）. 由于D和T分別可以通過質譜和放射性測量輕松檢測，因此它們在生命科學中廣泛用于識別，監測和了解生物和化學過程19，20.雖然T是一種放射性同位素，盡管半衰期（t）很長，但D是穩定的，可以在沒有任何特殊要求的情況下處理。因此，隨著超靈敏質譜法的出現，D在許多生物醫學領域正在補充甚至取代T。?D在大爆炸期間由核合成產生，于1932年由Harold Urey首次發現并命名（參考文獻）。盡管這種重同位素是在恒星中產生的，但它也可以在地球上少量發現（120-150 ppm），海洋和非海洋世界之間略有不同。值得注意的是，最近發現蘇格蘭灰海豹的骨膠原蛋白具有生物樣本中有史以來最高水平的D，已將其天然豐度的上限擴展到310 ppm。更令人驚訝的是，這種富集僅與氨基酸脯氨酸及其衍生物羥脯氨酸有關，這種現象仍然知之甚少。

多年來出現的關于人類D安全性的令人放心的數據促使，這種同位素在藥物發現和開發中的受歡迎程度有所增加，這不僅是因為它作為代謝研究中的示蹤劑的安全性，其中D標記藥物的施用有助于跟蹤分子通過身體和排泄物的命運，而且還因為它可以作為生物等排體摻入藥理活性化合物中。

可以說，H到D取代是生物等位素最保守的例子之一。這兩種同位素在物理化學性質方面非常相似，D顯示出較小的摩爾體積（0.140厘米）。3摩爾?1每個原子），較低的親脂性（ΔlogP10月?0.006），pK?略有變化一個值（高于或更低取決于特定化合物）和 C–D 鍵比 C–H 鍵短 0.005 ?。唯一實質性的區別是D的質量比H大兩倍（圖）。因此，與C-H鍵相比，C-D鍵的振動拉伸頻率降低，基態能量較低，進而與裂解的活化能有關（圖）。1b）. 因此，C-D鍵比C-H鍵更穩定（相差1.1-2.1千卡摩爾?1)25，并且其解理以較慢的方式發生。這種反應性差異通過所謂的氘動力學同位素效應（DKIE）來量化，該效應表示為速率常數的比率（kH/kD)26，27：DKIE值越高，與C-H相比，C-D鍵斷裂速率越慢。當測量C-H裂解速率并與相同C-D裂解速率進行比較時，就會發生初級同位素效應，典型值在1到5之間。在特定情況下，DKIE可能是5（大DKIE），理論上限為9（參考）。28).來自相鄰原子的次級同位素效應也會影響裂解速率，盡管程度較小。然而，鑒于在某些情況下，DKIEs會積累，同位素取代甚至會影響分子中的長距離切割（即遠端DKIE）29，DKIEs可能達到顯著值并減慢鍵裂解速率，對純化學和酶催化過程產生深遠影響，因此可以從不同角度利用DKIE改善藥物概況（圖）。2）.